广东医科大学等研究揭示怡莱霉素C抗三阴乳腺癌的作用机制

发布时间:2019-07-08 信息来源: 安徽科技厅

科技日报讯(记者 马爱平 通讯员 谢孝东)广东医科大学副教授张华课题组联合中科院南海海洋研究所揭示了从深海放线菌中分离的结构新颖、具有较强抗肿瘤活性的怡莱霉素C(Ilamycin C)的抗三阴乳腺癌作用机制。相关研究以广东医科大学为第一单位于2019年6月11日发表在《血液学和肿瘤学》杂志。。 

三阴乳腺癌(TNBC)是乳腺癌的一个亚型,相比其他亚型,三阴乳腺癌易转移、易复发、易产生耐药性,死亡率高,整体生存率较差。三阴乳腺癌的治疗手段较少,联合化疗是唯一有效的治疗方式,但是这些药物的毒副作用及耐药性使其临床应用受限。目前尚无针对三阴乳腺癌的系统的治疗指南,没有个体化治疗方案。 

“寻找针对三阴乳腺癌的特异性靶向治疗药物仍然是三阴乳腺癌临床治疗领域急需解决的问题。”张华介绍,由于深海环境独特,生活在深海中的微生物要应对高压、高盐低温和寡营养的生存环境,会产生应激调控因子或化学防御物质,这些物质可以用于抗肿瘤或抗感染药物的开发。目前,深海微生物及其次级代谢产物已成为新药研发的重要战略资源和研究热点。 

据介绍,早在2015年,张华课题组与中科院南海海洋研究所合作,发现了从深海分离的一系列新颖的怡莱霉素家族中几个怡莱霉素化合物具有较好的抗肿瘤活性。该成果我校以参与单位发表在《自然-通讯》。在该工作的基础上,此次研究又揭示了海洋来源抗生素药物先导怡莱霉素C抗三阴乳腺癌的作用机制。 

研究表明,跟临床化疗药物阿霉素和顺铂相比,怡莱霉素家族中的一个化合物怡莱霉素 C对正常乳腺细胞的细胞毒活性较小,而且跟其他乳腺癌亚型相比其对三阴乳腺癌更具有选择性细胞毒活性,这提示怡莱霉素 C具有可以开发为临床化疗药物的潜力。进一步研究发现较低浓度的怡莱霉素 C可以通过调控Bax/Bcl-2相关的含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspase)依赖的线粒体途径促进三阴乳腺癌细胞的凋亡,并可以通过调控侵袭转移关键蛋白来明显抑制三阴乳腺癌细胞的侵袭转移。相关通路蛋白的机制研究表明,怡莱霉素 C可以通过抑制白细胞介素-6(IL-6)诱导的信号转导和转录激活因子3(STAT3)的磷酸化发挥功能。 

研究者通过慢病毒稳定过表达信号转导和转录激活因子3可以逆转怡莱霉素 C对三阴乳腺癌细胞凋亡、侵袭和转移的调控,而RNA干扰敲低信号转导和转录激活因子3可以增强怡莱霉素 C对三阴乳腺癌细胞凋亡的促进效应,以及其对侵袭转移的抑制效应。最终阐明了怡莱霉素 C可以通过抑制白细胞介素-6诱导的信号转导和转录激活因子3的磷酸化从而降低其细胞核内磷酸化二聚体的水平,进而可以调控下游的含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶凋亡通路蛋白表达而诱导三阴乳腺癌细胞的凋亡,同时下调转移和侵袭通路相关蛋白表达而抑制三阴乳腺癌细胞的迁移和侵袭。该研究表明怡莱霉素 C可作为白细胞介素-6/信号转导和转录激活因子3通路的新抑制剂而具有治疗三阴乳腺癌的应用价值,从而为开发针对三阴乳腺癌的靶向药物奠定了基础。 

据悉,广东医科大学医学检验学院张华副教授与中科院南海海洋研究所鞠建华研究员和马俊英研究员为该论文共同通讯作者,广东医科大学硕士研究生解青与中科院南海海洋研究所硕士研究生杨志杰为并列第一作者。